臨床試驗?zāi)康囊话闶窃u價申報產(chǎn)品在預(yù)期適用范圍下使用時輔助檢測的診斷學(xué)性能，亦可一并觀察產(chǎn)品的可用性與安全性。

（二）臨床試驗基本設(shè)計類型

人工智能輔助檢測類產(chǎn)品的臨床意義通常在于提升醫(yī)師的病變檢測準確度，為充分評估產(chǎn)品的臨床受益風險可接受性，此類產(chǎn)品一般需考慮開展對照試驗，根據(jù)產(chǎn)品特征及臨床診療實際，可以為隨機平行對照、交叉自身對照或多閱片者多數(shù)據(jù)樣本（multiple reader multiple case，MRMC）試驗設(shè)計。

試驗組一般為醫(yī)師在軟件的輔助下完成異常/病變的檢測，對照組一般為臨床醫(yī)師獨立的異常/病變的檢測，比較二者的檢測準確度。

（三）研究對象

1．適用人群的影像學(xué)樣本

預(yù)期人群的影像學(xué)樣本是人工智能輔助檢測產(chǎn)品臨床試驗的典型研究對象，影像學(xué)樣本需基于定義明確的入選和排除標準收集，可為臨床已有數(shù)據(jù)（如臨床診療中產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù)）。考慮到AI與醫(yī)師觀察、操作的協(xié)同交互等因素，基于實時影像的輔助檢測產(chǎn)品臨床試驗，推薦考慮前瞻性采集影像檢查，作為臨床試驗研究對象。

為了保證臨床試驗質(zhì)量以及結(jié)果的可靠性，選取研究對象時，申請人需考慮如下措施：一是納入數(shù)據(jù)樣本獨立于申報產(chǎn)品或前代產(chǎn)品開發(fā)所用數(shù)據(jù)集，如申報產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的訓(xùn)練集、測試集。二是采用臨床已有數(shù)據(jù)進行研究時，需基于明確且嚴格的入排標準和臨床試驗計劃，連續(xù)收集過往某段時間內(nèi)、特定醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)患者影像學(xué)數(shù)據(jù)，避免主觀挑選病例。三是考慮陽性樣本中，目標疾病的疾病譜分布（如分型、分期）合理性，某些對輔助檢測具有挑戰(zhàn)性的分期、分型，必要時在臨床試驗中富集相關(guān)具有代表性的亞組。四是通常情況下，需避免在一項臨床試驗中同時入組同一患者同一目標部位的多組樣本數(shù)據(jù)。五是臨床已有數(shù)據(jù)收集時，需盡可能全面的收集與疾病相關(guān)的信息（適用的），具體包括但不限于：

（1）人口統(tǒng)計學(xué)信息(如年齡、性別);

（2）與輔助檢測目標疾病相關(guān)的信息，如病史、疾病狀態(tài)、分期、分型、病變大小、病變位置、器官特征(如乳腺腺體分型)、伴隨疾病等。

（3）確定為陽性/陰性病例的依據(jù)，如既往診斷結(jié)論，以及確定疾病狀態(tài)、部位和程度的方法。

2.閱片者

由于閱片者表現(xiàn)的變異度及其與患者樣本變異度和診斷方法（即AI輔助器械）之間的交互效應(yīng)，一般情況下宜將閱片者列入研究對象。基于非實時影像的輔助檢測產(chǎn)品（如肺結(jié)節(jié)/骨折/乳腺結(jié)節(jié)輔助檢測等），采用MRMC設(shè)計可較好的控制閱片者偏倚，同等情況下所需的樣本量一般較少，申請人可優(yōu)先考慮選擇。采用MRMC設(shè)計時，根據(jù)預(yù)期的使用者情況，選取不同年資的多位醫(yī)師作為閱片者，申請人需論述閱片者數(shù)量的合理性。

（四）評價指標

主要評價指標應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特征進行綜合選擇，一般認為靈敏度、特異度、ROC或其衍生曲線等診斷準確性指標受樣本患病率差異的影響較小，因此，宜優(yōu)先考慮此類指標作為主要評價指標。

無論選擇哪些指標作為主要評價指標，該類產(chǎn)品臨床試驗應(yīng)當考慮整體的優(yōu)效性設(shè)計，例如ROC或其衍生曲線下面積（Area Under Curve，AUC）的優(yōu)效設(shè)計，或者目標疾病輔助檢測特異度非劣效前提下的靈敏度優(yōu)效性，或者息肉/腺瘤初檢檢出率的優(yōu)效性等。

（五）臨床參考標準構(gòu)建

申請人應(yīng)詳述臨床參考標準的選擇、構(gòu)建方法及理由。可供選擇的臨床參考標準構(gòu)建方法包括：一是以臨床已確認結(jié)果為臨床參考標準，即臨床上結(jié)合患者影像學(xué)檢查、病史、實驗室檢查（如病理檢查）、長期隨訪結(jié)果等方法綜合判定的臨床診斷結(jié)果；二是通過專家組對研究對象（影像樣本）的閱片判定作為臨床參考標準。

對于人工智能輔助檢測產(chǎn)品，若根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計判定可采用專家組意見作為臨床參考標準，通常可選擇高年資醫(yī)師組成的閱片專家組綜合意見為臨床參考標準，閱片專家組的成員需獨立于“試驗和對照組的閱片研究者”，并需要明確：1.專家數(shù)量；2.專家經(jīng)驗及專業(yè)水平；3.決策機制（如遵循多數(shù)意見、背靠背第三人仲裁等）；4.專家決策時所依據(jù)的信息（如圖像上是否有標記，是否還提供了病史或其他檢查結(jié)果等）；5.判定所依據(jù)的臨床準則（如臨床指南、診療規(guī)范、專家共識等）。

對于試驗中對病灶的檢出是否與臨床參考標準專家組意見一致，一般可考慮1.試驗組/對照組勾畫病灶的中心在專家組勾畫的病灶輪廓邊界范圍內(nèi)；2.試驗組/對照組勾畫病灶與專家組勾畫病灶的像素重合度高于一定比例（需提供比例設(shè)定的支持依據(jù)）；若采用其他判定方法，則需論述合理性。

若采用臨床已確認結(jié)果作為臨床參考標準，則需明確1.已確認結(jié)果所依據(jù)的臨床信息，包括檢查類型及結(jié)果；2.各類影像學(xué)檢查的設(shè)備信息，包括影像檢查的掃描條件等；3. 已確認結(jié)果的臨床診斷依據(jù)；4.得出已確認結(jié)果的醫(yī)師情況，包括專家會診，需明確醫(yī)師資質(zhì)；5.若還依據(jù)了臨床隨訪數(shù)據(jù)，則還需明確隨訪的時間以及隨訪所做的檢查類型及結(jié)果。

（六）樣本量估算與統(tǒng)計分析

樣本量估算需綜合考慮臨床試驗設(shè)計、主要評價指標和統(tǒng)計學(xué)要求。申請人需明確計算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定理由，以及所用的統(tǒng)計軟件。

臨床試驗資料中可以提供樣本患病率以及目標疾病的流行病學(xué)研究的患病率情況進行合理性論述，并確保臨床研究設(shè)計中樣本數(shù)據(jù)隨機分配給閱片者進行評閱。

平行對照試驗樣本量計算可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》中的相關(guān)內(nèi)容。

若采用MRMC的試驗設(shè)計，樣本量計算需首先明確具體的分析方法，如Obuchowski-Rockette Analysis（OR分析方法）、Dorfman-Berbaum-Metz-Hillis Analysis（DBMH分析法），并進一步明確受試醫(yī)師數(shù)量，檢驗水準α、檢驗效能1-β、預(yù)計效應(yīng)值，優(yōu)效/非劣效界值，其中預(yù)計效應(yīng)值可通過預(yù)試驗或調(diào)研并匯總分析目標病灶檢出的診斷學(xué)研究文獻獲得，優(yōu)效/非劣效界值應(yīng)通過同品種產(chǎn)品臨床試驗結(jié)果或權(quán)威文獻研究等確定。不同疾病的檢測效應(yīng)不同，在試驗設(shè)計中應(yīng)明確優(yōu)效/非劣效界值的設(shè)定依據(jù)。以DBMH分析法為例，樣本量估算與交互隨機效應(yīng)值，檢驗的檢驗效能、檢驗水準，受試醫(yī)師數(shù)量，優(yōu)效界值，非劣效界值（如有）等要素有關(guān)。用于樣本量估算的效應(yīng)值（effect size）選擇時，可通過預(yù)試驗得到的誤差和混合效應(yīng)方差來估計，并考慮預(yù)試驗樣本量等情況，在預(yù)試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上采用適度保守的估計。

所有應(yīng)用了試驗產(chǎn)品的受試醫(yī)師和患者都將被納入分析，對于主要指標，除給出主要評價指標（靈敏度、特異度、AUC）的點估計外，還將分別對其對應(yīng)的95%置信區(qū)間進行估計，通過試驗組與對照組的優(yōu)效/非劣效比較判斷本試驗產(chǎn)品是否滿足臨床應(yīng)用的需要。

（七）其他臨床試驗設(shè)計需關(guān)注的問題

1.臨床試驗培訓(xùn)

在試驗前對閱片者開展必要的培訓(xùn)，可以有效降低試驗的偏倚。除基本情況培訓(xùn)（試驗流程、術(shù)語定義、數(shù)據(jù)樣本閱片的評價標準等）以外，還需考慮案例培訓(xùn)和典型數(shù)據(jù)樣本講解等，且所用案例獨立于試驗研究數(shù)據(jù)樣本；培訓(xùn)中宜設(shè)置閱片者培訓(xùn)結(jié)果測試及合格接受標準；建議臨床試驗中，對閱片者的培訓(xùn)與臨床應(yīng)用時的培訓(xùn)，在方法、時間、接受標準上盡量保持一致性；并考慮對臨床試驗閱片者資質(zhì)、能力等要求與臨床應(yīng)用時使用者情況的匹配性。對專家組的培訓(xùn)時間和接受標準宜顯著高于試驗組/對照組的閱片者的培訓(xùn)時間和接受標準。

2.影像樣本評閱質(zhì)量控制

一是由閱片者在獨立盲法條件下對患者關(guān)于試驗的影像檢測結(jié)果進行解釋。二是在選取試驗閱片者時基于其專業(yè)能力和參與研究的可能性，充分保證閱片者對預(yù)期使用者的代表性?？煽紤]不同醫(yī)療機構(gòu)來源、不同年資/專業(yè)水平的醫(yī)師。三是將數(shù)據(jù)樣本的臨床診斷結(jié)果、臨床參考標準判定結(jié)果、其他診斷信息（如生化檢測結(jié)果、后續(xù)治療等）或基本信息（如年齡、病史等）對試驗的閱片者設(shè)盲。四是對照試驗可考慮采用交叉閱片設(shè)計，交叉設(shè)計中可根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域記憶曲線的研究設(shè)置合理的洗脫期。若采用多閱片者，最好每位閱片者按照不同的數(shù)據(jù)樣本順序進行評閱，有文獻報道典型的洗脫期一般為4~6周。是否采用交叉設(shè)計可根據(jù)申報產(chǎn)品的臨床應(yīng)用方法、場景及適用范圍等綜合判定。

三、產(chǎn)品中非輔助決策臨床功能的評價

人工智能輔助檢測醫(yī)療器械產(chǎn)品還可能包括結(jié)構(gòu)化報告生成、前后圖像對比、正常解剖組織的分割（如肺葉、肋骨等）、流程優(yōu)化、尺寸測量（包括大小、體積等）、CT值測量等非輔助決策類軟件功能，可在臨床試驗中設(shè)置次要評價指標用于評價這些功能的安全有效性，亦可根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交相應(yīng)臨床評價資料。若提交臨床評價，上述功能的驗證確認可以考慮測試集測試、壓力測試、對抗測試、質(zhì)量良好的數(shù)據(jù)庫測試結(jié)果中的一種或幾種作為臨床評價的支持證據(jù)；若在臨床試驗中設(shè)置次要指標，指標一般采用臨床上對功能準確性評價的臨床參考標準或?qū)W術(shù)上常用的方法，如分割的準確性考慮，與醫(yī)師的分割結(jié)果的分割一致性Dice相似系數(shù)（Dice similarity coefficient）等；配準功能可考慮標志點配準誤差(Fiducial Registration Error)、目標配準誤差（target registration error）、標志點定位誤差(Fiducial Localization Error)等。

四、與臨床評價相關(guān)的說明書內(nèi)容

說明書中一般需結(jié)合臨床與非臨床資料給出下列適用的信息：1）臨床試驗總結(jié)；2）適用范圍；3）數(shù)據(jù)采集設(shè)備和數(shù)據(jù)采集過程相關(guān)要求等。臨床試驗總結(jié)通?？紤]臨床數(shù)據(jù)基本信息、評價指標與結(jié)果（必要時含亞組結(jié)果）。人工智能輔助檢測類產(chǎn)品的適用范圍需明確輔助檢測適應(yīng)癥（如肺結(jié)節(jié)、骨折），所基于的影像類型（如胸部CT或結(jié)腸鏡檢查影像），產(chǎn)品其他主要功能（如影像的顯示、處理、測量和分析），以及產(chǎn)品臨床定位（不能單獨用作臨床診療決策依據(jù)）等。

建議申請人根據(jù)產(chǎn)品實際情況在說明書中體現(xiàn)如下方面的警告注意事項。1)軟件僅輔助醫(yī)師進行病灶檢測，存在假陰/陽性可能，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)師結(jié)合患者的病史、癥狀、體征、其他檢查結(jié)果情況綜合給出最終的病灶檢出結(jié)論，核實是否需要進一步診療的決策，并對臨床診斷結(jié)果負責。2) 產(chǎn)品依據(jù)YYYY年版指南（例如《胸部CT肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)標注與質(zhì)量控制專家共識（2018）》）設(shè)計，如診療指南有所更新，使用者應(yīng)充分評估指南差異可能帶來的風險。3）明確產(chǎn)品臨床試驗中未對病灶邊界分割的準確性進行評價，如依據(jù)軟件的檢測結(jié)果決定手術(shù)干預(yù)或穿刺活檢，醫(yī)師應(yīng)當充分評估其風險。

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附件1  

肺結(jié)節(jié)CT圖像輔助檢測產(chǎn)品臨床評價考慮要素舉例

一、試驗設(shè)計基本類型

肺結(jié)節(jié)CT影像輔助檢測產(chǎn)品采用MRMC設(shè)計、交叉自身對照設(shè)計或平行對照設(shè)計。平行對照設(shè)計的具體過程及方法參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。

若采用MRMC的設(shè)計，試驗過程具體為，將參與試驗的臨床醫(yī)師隨機劃分為A、B兩組。A組：醫(yī)師第一階段在使用AI輔助的條件下完成所有數(shù)據(jù)樣本CT影像的肺結(jié)節(jié)檢測；經(jīng)一定的洗脫期后，第二階段在不使用AI輔助的條件下完成所有數(shù)據(jù)樣本CT影像的肺結(jié)節(jié)檢測。B組：醫(yī)師第一階段在不使用AI輔助的條件下完成所有數(shù)據(jù)樣本CT影像的肺結(jié)節(jié)檢測；經(jīng)一定的洗脫期后，第二階段在使用AI輔助的條件下完成所有數(shù)據(jù)樣本CT影像的肺結(jié)節(jié)檢測。該試驗中醫(yī)師使用AI輔助的作為試驗組，不使用AI輔助的作為對照組，對比試驗組與對照組肺結(jié)節(jié)檢測的診斷準確度指標，閱片過程中每名醫(yī)師需分別在使用AI和不使用AI的條件下都完成所有入組影像數(shù)據(jù)樣本的閱片。

 二、評價指標

此類產(chǎn)品臨床試驗通常選擇檢出的靈敏度（以病灶為單位）和特異度(以患者為單位)等組成的復(fù)合指標，亦可在此基礎(chǔ)上添加受試者工作特征（receiver operating Characteristic, ROC）曲線或其衍生曲線組成復(fù)合指標，如因變量自由的受試者工作特征（free-response receiver operating Characteristic, FROC）曲線、定位受試者工作特征（location-specific receiver operating characteristic, LROC）曲線等。使用ROC曲線或其衍生曲線時，可考慮在試驗組醫(yī)師閱片階段，由閱片醫(yī)師標記對目標疾病判定的檢驗效能（可考慮百分數(shù)評分），從而構(gòu)建ROC曲線，并需考慮在培訓(xùn)階段明確醫(yī)師百分數(shù)評分的標準和方法。

次要指標可包括AI輔助醫(yī)師檢出目標疾病的陽性預(yù)測值/陰性預(yù)測值，似然比，Kappa系數(shù)，軟件獨立檢出目標疾病的靈敏度（以病灶為單位），軟件獨立檢出目標疾病的靈敏度和特異度（以患者為單位），閱片時間，醫(yī)生診斷信心評價，軟件功能易用性和穩(wěn)定性（可采用主觀感受評價，如李克特量表等）。若同時觀察量化分析等非輔助決策臨床功能的性能表現(xiàn)，亦可設(shè)立相應(yīng)次要評價指標。

三、樣本量估算及統(tǒng)計學(xué)分析

以MRMC設(shè)計為例，說明樣本量估算考慮要素，若主要評價指標為AUC、結(jié)節(jié)水平靈敏度、患者水平特異度。試驗中，檢驗的檢驗效能取80%。對于主要評價指標，優(yōu)效性與非劣效統(tǒng)計分析將在單側(cè)0.025的檢驗水準下進行。下述內(nèi)容僅為示意舉例，可根據(jù)產(chǎn)品具體情況合理調(diào)整相關(guān)參數(shù)：

1.基于AUC的樣本量計算，預(yù)試驗或文獻資料確認效應(yīng)值取0.05，研究醫(yī)師設(shè)定為12名，AUC優(yōu)效界值取0，則總樣本量不得低于87例，陰性、陽性患者比為1:1。

2.基于結(jié)節(jié)水平靈敏度，效應(yīng)值取0.069，研究醫(yī)師設(shè)定為12名，優(yōu)效界值取0，需陽性樣本至少116個結(jié)節(jié)，假定平均每個陽性患者存在2個結(jié)節(jié)，則至少需要58例陽性數(shù)據(jù)樣本。

3.基于患者水平的特異度，效應(yīng)值取-0.055，非劣效值取0.1（參考Riverain ClearRead CT 的特異度95%區(qū)間下限），在當受試醫(yī)師為12名時，非劣效驗證（非劣效界值取0.1）需要陰性樣本達到至少157例。

綜合以上各指標樣本量估算值，本試驗樣本量最低為215例，陽性數(shù)據(jù)樣本58例，陰性數(shù)據(jù)樣本157例?？紤]到樣本存在剔除和脫落的可能，當預(yù)期脫落率為5%，剔除率為5%時，陽性樣本需要達到至少62例，陰性樣本需要達到至少166例，共計228例。

附件2

結(jié)腸息肉電子內(nèi)窺鏡圖像輔助檢測產(chǎn)品臨床評價考慮要素舉例

一、試驗設(shè)計基本類型

結(jié)腸息肉電子內(nèi)窺鏡圖像輔助檢測產(chǎn)品可考慮平行對照設(shè)計，此處以序貫的平行對照為例進行說明，申請人亦可采用其他科學(xué)的平行對照設(shè)計開展研究，序貫的平行對照具體設(shè)計及試驗程序如下：

入組的受試者隨機分配到A組和B組，A組：常規(guī)結(jié)直腸鏡檢查先進行組：先接受無 AI 輔助的常規(guī)結(jié)直腸鏡檢查，對檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有息肉都凍結(jié)影像留存圖片。第一次退鏡后在AI 輔助下再做一次結(jié)直腸鏡檢查，對檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有息肉都凍結(jié)影像留存圖片。B 組：AI 輔助檢查先進行組：先接受 AI 輔助的結(jié)直腸鏡檢查，對檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有息肉都凍結(jié)影像留存圖片。第一次退鏡后再進行一次常規(guī)結(jié)直腸鏡檢查，對檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有息肉都凍結(jié)影像留存圖片。分別以各組兩次檢出的腸息肉作為基準，比較第一次檢查時，有AI輔助檢測和無AI輔助檢測的病變檢出能力。原則上，結(jié)腸息肉人工智能輔助檢測產(chǎn)品臨床試驗需將前瞻性腸鏡檢查樣本作為臨床試驗研究對象。

二、評價指標

此類產(chǎn)品臨床試驗因不完美臨床參考標準等問題，可考慮選取息肉/腺瘤的初檢檢出率/漏診率或息肉檢出的靈敏度與特異性等作為主要評價指標。相關(guān)指標需以息肉/腺瘤水平而非受試者水平進行計算，例如初檢息肉檢出率=初檢發(fā)現(xiàn)的息肉數(shù)量÷兩次檢測到的息肉總數(shù)，腺瘤漏診率=第二次檢測到的腺瘤數(shù)÷兩次檢測到的腺瘤總數(shù)。

次要評價指標可考慮息肉/腺瘤檢出率（受試者水平），平均息肉/腺瘤檢出數(shù)，軟件獨立評估性能（即軟件獨立的息肉/腺瘤檢出率、息肉檢測準確性等）：結(jié)直腸鏡操作時間（包括各次進鏡時間、退鏡時間）、軟件易用性評價、穩(wěn)定性評價、不良事件情況等。若同時觀察圖像傳輸、儲存等非輔助決策臨床功能的性能表現(xiàn)，亦可設(shè)立相應(yīng)次要評價指標。

三、樣本量估算

1.以序貫的平行對照試驗為例，若采用腺瘤漏診率作為評價指標，樣本量的計算基于腺瘤漏檢率的主要結(jié)果（每個病灶），假設(shè)如下：AI 先進行組別的腺瘤漏診率為 10%，標準檢查先進行組別的腺瘤漏診率為 30%，優(yōu)效界值設(shè)定為0，在 80％統(tǒng)計功效的條件下， 雙側(cè)α值設(shè)為 0.05。主要評價指標為初檢息肉檢出率，其樣本量估算公式為：

假設(shè)每位患者的平均腺瘤數(shù)為 0.6，考慮10%的脫落率，需入組220名受試者，AI 先進行組110名，標準檢查先進行組110名。

2.若采用初檢息肉檢出率作為主要評價指標，A 組： 常規(guī)結(jié)直腸鏡檢查先進行組； B 組： AI 輔助檢查先進行組。P_C、 P_T 分別為 A 組和 B 組預(yù)期初檢息肉檢出率，其中 P_C=70%、 P_T=80%；|D|為兩組預(yù)期率差的絕對值， |D| = |P_C - P_T|； Δ 為優(yōu)效性界值，取 0。主要評價指標為初檢息肉檢出率，其樣本量估算公式為：

假設(shè)每位患者的平均息肉數(shù)為 2.5， 需約 234 例，脫落率為 20%，最終樣本量為 296 例， A組和 B 組各 148 例。